联系我们

总部地址:浙江省台州市椒江区章安街道东埭码头
销售部电话:0576-88786518
采购部:0576-88786567
传真:0576-88786538

抗病毒药系列
火狐体育手机登录:我国首个新冠口服药阿兹夫定:使用注意点与国际新冠抗病毒药物一览
发布时间:2022-08-04 15:58:41 来源:火狐体育手机登录 作者:火狐体育官网首页

  自报告首例COVID-19病例以来已经过去了两年多,各类疫苗让重症和死亡人数显著减少,但疫苗的功效已受到病毒进化和新变种出现的影响,同时最有可能感染COVID-19的人群——免疫缺陷和免疫抑制患者对疫苗接种的抗体反应较差。因此,仅靠疫苗是不够的,仍需要有效的治疗方法。

  抗病毒药物为 SARS-CoV-2 感染的各个阶段提供了治疗机会,包括暴露前或暴露后预防、早期治疗和晚期治疗。相比价格高昂、需注射给药的单克隆抗体,小分子抗病毒药物可以大规模生产,方便运输和储存,甚至能口服给药。早期使用小分子抗病毒药物在减少轻至中度 COVID-19 高危人群住院或死亡方面也被证实有效且安全。

  7月25日,国家药监局附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片(Azvudine)增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请,用于治疗普通型COVID-19成年患者,标志着其成为我国首个自主知识产权口服抗新冠药物。

  2021年7月20日,国家药监局已附条件批准该药品与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者,此次为附条件批准新增适应症。而作为一种HIV药物“跨行”治疗新冠,其也具有抗逆转录病毒(ARV)药物的特点和需注意的用药事项。特别是免疫缺陷患者为新冠易感人群,在使用时尤其要注重与原用药方案的相互作用。

  阿兹夫定属于ARV药物中的核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs),为胞嘧啶核苷类似物,可防止病毒 RNA 产生双链 DNA。

  ARV药物受患者内和患者间差异的影响,就像抗凝剂华法林一样。影响药物代谢的众多因素包括食物效应、药物-药物相互作用 (DDI)、肝肾功能损害、年龄、性别、怀孕、内源性转运蛋白、基因组学等。

  ARV 的吸收可以通过多种因素改变,胃里有没有食物很重要。加速或延迟胃排空的药物,以及增强或抑制肠壁代谢或药物转运体的药物,会导致药物生物利用度的变化。根据国家药品监督管理局药品审评中心公开的阿兹夫定片说明书,其应空腹口服。

  ARV 药物和其他药物之间的 DDI 非常常见。大多数相互作用是由细胞色素 P450 (CYP450) 酶系统的诱导或抑制引起的,通过葡萄糖醛酸化或药物转运系统的诱导或抑制而产生的相互作用较少。可以预见,治疗方案中的ARV药物之间、ARV药物和联合用药之间通常都会存在药物相互作用。也应该询问患者使用的其他处方药和非处方药,以及面霜、草药、眼药水和吸入剂。

  建议访问由利物浦大学维护的网站,以获取有关常用处方药和 ARV 之间潜在相互作用的全面信息。

  大多数 ARV 是通过肝脏 CYP450 系统代谢。例如抗分枝杆菌药物利福平,它是几种 CYP450 酶的强效诱导剂,使得 HIV 患者结核病的治疗具有挑战性。利托那韦和考比司他与任何形式的之间的相互作用可导致浓度大幅增加和库欣综合征的潜在发展。

  属于NRTIs的阿兹夫定不通过肝脏 CYP450 系统代谢。但存在丙氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高等肝功能异常的不良反应。

  阿兹夫定所属的核苷/核苷酸类似物类别具有肾脏相互作用。个别可出现血尿酸升高、血磷降低、血钾降低、血钠升高、钙离子减少、尿蛋白检出、蛋白尿、夜尿症等肾脏系统相关不良反应。

  对于HIV患者的新冠治疗,由于毒性或其他问题而转换ARV治疗时,必须考虑药代动力学问题。有必要解决正处于停止和开始使用阶段的药物的潜在诱导或抑制作用,以及药物在停药后长时间持续存在的可能性。此外,还要了解当时病毒载量是否受到抑制。转换 ARV 治疗是一个复杂的管理问题,数据很少,只有在咨询具有相关 HIV 专业知识的临床医生后才能进行。

  尽管在大流行开始时各国就努力寻找抗病毒疗法,但直到最近才出现了在 COVID-19 中具有明显益处的小分子抗病毒药物。在考虑抗病毒药物时,三个关键参数很重要:

  在大流行初期,由于迫切需要治疗药物,许多理论上有效的抗病毒药物在临床试验中被用于COVID-19。

  和阿兹夫定“套路相同”,治疗HIV-1的药物洛匹那韦-利托那韦也成为了其中之一。然而,随机对照试验 (RCT)并未显示其在 COVID-19 住院患者中的显著益处。数据显示在 Vero E6 细胞中,其临床上达到的 9.4 μmol/L 血清浓度(四分位距,7.2-12.1 μmol/L)远低于有效浓度(EC50 , 26.1 μmol/L),强调了抗病毒抑制浓度和药物药代动力学的重要性。

  为使抗病毒药物发挥最佳效果,合适的患者群体至关重要。瑞德西韦(Remdesivir)的失败和成功就是一个很好的例子。

  瑞德西韦被用于应对 2014 年的埃博拉疫情,随后的研究证明了它对其他 RNA 病毒的广泛活性,包括冠状病毒。

  早在 2020 年 2 月就在住院患者中启动了首个针对 COVID-19 的瑞德西韦 RCT。截至 2022 年 2 月 3 日,六项已发表的 RCT均未证明瑞德西韦会影响 COVID-19 住院患者的死亡率。

  相反,直到 2021 年 12 月才发表了针对非住院患者的 3 期 PINETREE 试验,招募了 562 名在症状出现后 7 天内有疾病进展风险的非住院患者。瑞德西韦组的患者在第 28 天的住院率或死亡率方面显著受益(0.7% (2/279) vs. 5.3% (15/283);下降 87%;P = 0.008)。

  瑞德西韦在住院和非住院患者中的不同疗效强调了患者群体的重要性(阿兹夫定适用于治疗普通型COVID-19成年患者)。由于病毒复制在 COVID-19 早期达到峰值,因此抗病毒药物产生治疗效果的机会可能会随着时间的推移而降低。不过,瑞德西韦的给药途径限制了其作为抗病毒药物的价值。

  莫努匹韦的 3 期 RCT(MOVe-OUT 试验)和帕西洛韦的 2/3 期 RCT(EPIC-HR 试验)均招募了未住院、未接种疫苗的 COVID-19 成年患者,这些患者在症状出现后 5 天内进展为重症的风险很高。

  因此,美国食品药品监督管理局 (FDA) 为两者颁发了紧急使用授权。2022 年 2 月 12 日,国家药品监督管理局也批准在中国紧急使用帕西洛韦。

  不过,莫努匹韦的另一个问题是,到目前为止使用动物模型的体内研究表明其致突变性的结果呈模棱两可或阴性。应该进行生殖细胞致突变性研究,并且需要仔细监测接受过莫努匹韦治疗的人的长期影响。

  根据流感中抗病毒药物的经验,例如奥司他韦或扎那米韦的预防性给药可以降低发生症状性流感的风险,需要仔细研究口服小分子抗病毒药物作为暴露前和暴露后预防措施对 COVID-19 的影响。几项关于在与 COVID-19 患者的家庭接触中进行预防性使用的试验现在正在招募受试者,其中一项针对莫努匹韦(ClinicalTrials.gov 编号,NCT04939428)和一项针对帕西洛韦(ClinicalTrials.gov 编号,NCT05047601)。

  虽然自 SARS-CoV-2 出现以来,对有效抗病毒药物的搜寻一直很密集,但药物开发通常很耗时,目前被批准或进入临床试验的抗病毒药物的数量和类别均受到限制(表1)。其中,我国领先开发了三种(即VV116、FB2001、阿兹夫定)。

  大多数进入 COVID-19 临床试验的抗病毒药物要么被重新利用(即药物已经被批准用于其他病毒),要么被重新定向(即最初在 COVID-19 之前为其他病毒开发的药物,但尚未被批准用于任何疾病),仅五个是针对 SARS-CoV-2 新开发的(即帕西洛韦、VV116、S-217622、FB2001 和 PBI-0451)。

  目前抗病毒药物主要针对 RdRp 或 Mpro。 不过随着 SARS-CoV-2 的基因组、结构和生命周期逐渐清晰,具有新靶点的抗病毒药物有望进入临床领域。

  此外,抗病毒药物的广泛使用引起了人们对耐药性发展的担忧。因此,必须大力推行针对不同途径的抗病毒药物的联合治疗策略。

  我们相信,基于对 COVID-19 的了解不断增长,小分子抗病毒药物的蓬勃发展为将 COVID-19 转变为可控和可治疗的疾病提供了希望,尽管我们无法消除 SARS-CoV-2 的威胁,但有一天感染 COVID-19 不再是可怕的事,我们可以将生活恢复到大流行之前的日子。

  最后,如今对抗病毒药物开发的投入不仅使我们能够更好地应对 COVID-19 大流行,而且还将使我们为未来许多偶然出现的新传染病做好准备,就像原本用于HIV治疗的阿兹夫定如何使我们在今天受益。

上一篇:流感抗病毒药供应保障充分--健康 下一篇:“理想很丰满 现实很骨感”的抗病